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Nature再論基因編輯嬰兒風險:CCR5突變與壽命縮短有關

   一項新研究發現,CCR5?32雙突變拷貝的攜帶者在 76 歲前的全因死亡率比對照組高出 21%。相關論文以短訊(Brief Communication)形式于 6 月 3 日在Nature Medicine發表。

  攜帶CCR5 ?32突變基因的個體無法被 HIV 病毒的一些常見毒株感染。在去年的“基因編輯嬰兒”事件中,為了讓一對女嬰獲得對 HIV 病毒的抵抗力,賀建奎在其胚胎中通過基因編輯改變了CCR5基因,編輯后的基因與天然的CCR5 ?32突變不同,其影響仍然未知。

  論文中指出,這一結論還可能受到兩個因素的影響:首先是數據庫中的志愿者可能比人群整體更健康;其次,由于CCR5 ?32突變出現頻率很低,可能存在樣本量偏小的問題。因此,也有科學家對Nature表示,CCR5刪除與預期壽命關聯的證據,還遠不如對其他許多基因的研究那么強。

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  圖片來源:Pixabay

  來源 加州大學伯克利分校

  近日,加州大學伯克利分校的研究者們對英國生物樣本庫(UK Biobank)中 40 萬份樣本的基因組數據及其健康信息進行了生物信息學分析。研究發現,和不攜帶或只攜帶一個突變拷貝的人相比,攜帶有兩個CCR5-?32突變基因拷貝的人在 76 歲之前的全因死亡率要高出大約 21%。

  此前的研究已經證實,攜帶有CCR5基因雙突變拷貝的人患流感后的死亡率更高,整體較高的死亡率可能與較高的流感致死率有關。但研究人員表示可能存在其他多種解釋,因為CCR5基因編碼的蛋白質涉及多項身體功能,基因發生突變后該蛋白質的功能喪失。

  阻斷 HIV 感染過程

  CCR5基因編碼的蛋白位于免疫細胞的表面,可以幫助某些 HIV 病毒株入侵免疫細胞,包括那些最常見的病毒株。CCR5的一個天然突變——?32突變能阻止這一過程,這是在CCR5基因上的一段長 32 個堿基的缺失突變。該突變會影響CCR5基因編碼的蛋白在免疫細胞表面的定位,進而影響 HIV 病毒的識別和感染。CCR5-?32突變在亞洲人群中出現頻率很低,但在北歐人群中頻率高達 11%。

  CCR5為公眾所了解主要是因為基因編輯嬰兒事件。去年 11 月,原南方科技大學副教授賀建奎對一對雙胞胎的CCR5基因進行 CRISPR 編輯,并宣稱這是為了讓嬰兒能夠抵抗 HIV 感染,震驚學界。事實上,賀建奎并沒有用實驗重復天然的CCR5-?32突變,而是引入了一個新的相似突變,其影響仍然未知。

  在這對雙胞胎姐妹中,其中一個孩子攜帶有一個經CRISPR-Cas9基因編輯的突變拷貝,另一個則攜帶有兩個突變拷貝。目前沒有信息表明,這個經過編輯的突變拷貝在功能上與天然的CCR5-?32突變是否存在差異、存在怎樣的差異。

  CCR5突變與死亡率

  加州大學伯克利分校的整合生物學教授、論文作者之一(senior author)Rasmus Nielsen 通過研究現在的遺傳變異來探索人類起源和演化。在賀建奎的實驗公布之時,他的博士后研究員 Xinzhu "April" Wei正好在開發一個算法,評估基因突變與壽命的關聯。于是他們決定先對CCR5-?32突變進行分析,利用英國生物樣本庫上的信息研究它對人體的影響。

  英國生物樣本庫中儲存了近 50 萬英國公民的基因組信息和醫學記錄,包含了關于人類基因組上的近 100 萬個單核苷酸多態性位點(SNP)的詳細信息。本次研究對英國生物樣本庫中約 41 萬名年齡 40~78歲、英國血統的個體進行了分析。

  經過對比攜帶不同類型突變的群體的存活率,研究作者認為,這些現象證明攜帶有兩個CCR5-?32突變基因拷貝的人死于 76 歲之前的概率要比對照組高出約 20%。對于 76 歲以上群體,研究作者無法獲得足夠的數據,因此不作分析。不過借助統計模型,這一結論可以推廣到所有年齡段。

  研究還將攜帶一個CCR5-?32突變拷貝的個體(也能對某些 HIV 毒株免疫)與不攜帶突變的個體進行對比,沒有發現死亡率差異。

  警惕“健康志愿者效應”

  英國埃克塞特大學傳染病學家David Melzer也使用英國生物樣本庫進行長壽研究,他認為CCR5-?32突變與預期壽命之間的關系很有意思,卻并不意外。但他指出,CCR5刪除與預期壽命關聯的證據還遠不如對其他許多基因的研究那么強。

  研究作者在論文中指出:“盡管存活率差異的數字比較大, 但是研究的P值為 0.0089,只能說比較小(moderately small),這是因為?32/?32個體所占比例較低,并且研究隊列中死亡率整體較低。”

  論文中提到了兩種可能的影響因素。首先是樣本量的影響,即攜帶CCR5-?32雙突變的人數量較少。在本次研究分析的英國人群中,該突變的出現頻率為 11.59%。

  其次是“健康志愿者效應”。英國生物樣本庫通過居住地址對 40~69 歲人群寄出邀請,這就直接排除了 40 歲前死亡的人和因為生病無法前去登記的人,導致被錄入數據庫中的人群比整體人群更加健康。事實上,英國生物樣本庫中 70~74 歲志愿者的死亡率比同年齡段英國人群要低 46% 到 56%。

  針對“健康志愿者效應”和可能出現的死亡信息更新延遲等問題,研究人員對數據進行了修正。總的來說,Melzer 認為研究人員“已經很好地利用了他們所能獲取的信息”。

  CCR5突變的演化意義

  Nielsen 介紹,先前的研究證據表明,幾乎在所有人和動物當中,讓一種蛋白質失去活性很可能對生物體產生負面影響,尤其是當發生了純合突變,即同一個基因的兩個拷貝都發生了突變的時候。

  “CCR5編碼的蛋白是人和動物體內具有重要功能的蛋白之一,在許多物種當中都被保留得很好,這也說明了其重要性。所以一般而言,一個破壞這種蛋白質功能的突變對人體來說很可能是有害的,”Nielsen 補充說,“不然的話,在漫長的演化過程中,這個蛋白早就被淘汰了。”

  Nielsen 表示,CCR5- ?32突變在北歐人群中相對比較普遍,一定是因為在某個時間點發生了自然選擇,它才會在這個地區被保留下來;但這個突變的意義不太可能是為了抵抗 HIV 感染,因為 HIV 病毒在人類中傳播已經是 20 世紀 80 年代之后的事了。

  論文第一作者 Wei 說,也有一些研究證據表明這種突變可能會增加中風后的存活率,還能增加對某些病毒的抗性,例如天花和黃病毒屬(包含登革熱、寨卡病毒、西尼羅河病毒等)。

  基因編輯的風險仍然未知

  研究人員表示,盡管可能存在上述好處,但在成體體細胞和胚胎生殖細胞中引入基因突變的潛在影響仍然值得密切關注。

  加州大學洛杉磯分校的神經生物學家Alcino Silva曾經發現,阻斷CCR5的表達似乎能夠加快中風患者的康復,并能夠提升小鼠的學習和記憶能力。

  他告訴Nature,讓這個基因失活就像去掉一輛車的剎車,“車速會大大提升”,但是造成危害的風險也隨之升高。

  Silva 希望能看到更多針對健康的CCR5基因失活人群的研究,這或許能進一步揭示該基因功能與預期壽命的關聯。

  Nielsen 說:“除去 CRISPR 基因編輯嬰兒在倫理上存在的許多問題,事實上,現在據我們所知,引入CCR5基因的突變是十分危險的,因為我們并不完全了解新引入的突變會對人體造成怎樣的影響。在這種情況下,它可能不是大多數人想要的突變。就平均概率而言,擁有這一突變會更糟糕。”

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